股價翻了一倍多的抗癌新藥,將拯救下一個安潔麗娜·裘莉

股價翻了一倍多的抗癌新藥,將拯救下一個安潔麗娜·裘莉

美國波士頓Tesaro旗下抗癌新藥Niraparib的三期臨床實驗數據目前已經出來,結果好得讓人難以置信,而這也讓Tesaro在29日的股票翻了一倍多。

 

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然而你知道嗎,在實驗結果出來前,Tesaro的股價已經低迷了一年多。
然而Niraparib是什麼樣的新藥呢,對抗的又是什麼癌症呢?

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這首先要從PARP(新型聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶)說起。 PARP和BRCA是兩個主要在細胞內修復DNA突變的基因。

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BRCA1/2則總是和卵巢癌及乳腺癌聯繫在一起,也就是說,缺失這種基因的人體很有可能患癌。最有名的案例是2013年,安潔麗娜 · 裘莉由於攜帶BRCA1基因突變,出於預防的考慮切除了雙側乳腺。

BRCA1/2實際上是兩個和遺傳性乳腺癌密切相關的基因:

在1990年,研究者發現了乳腺癌1號基因(BRCA1),定位於第17號染色體;而在1994年,研究者在第13號染色體上又發現了另外一種與乳腺癌有關的基因,稱為BRCA2。

在三億多美國人中,約有25~50萬為BRCA1/2基因突變攜帶者。一般人群中BRCA基因突變攜帶率為1/400-600,而在某些特定族群中BRCA突變攜帶率高達1/40-1/50。雖然研究表明,亞洲女性攜帶此基因的人數相對美國偏少一些,但依然不容忽視。

如果基於先天或後天原因,導致BRCA基因不完善,無法成功修復突變的DNA的話,患癌的機率就會大大增加。

TESARO的在研新藥niraparib有望給卵巢癌治療帶來變革。 Niraparib是一種口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑製劑,能抑制細胞對DNA損傷的修復。對於帶有BRCA基因突變的癌細胞來說,倘若PARP活性進一步受到抑制,這些細胞分裂時就會產生大量DNA損傷,導致癌細胞死亡。

BRCA突變對癌細胞來說是雙刃劍。

一方面,它是優勢,因為它能更快地積累基因突變,進化得更快,更容易產生耐藥性,等等。

但另一方面,它是劣勢,因為已經沒有BRCA的癌細胞,如果再沒有了PARP,就徹底失去了修復DNA的能力,這會導致極度混亂,很快細胞就會死亡,即使癌細胞也不行。由於已經沒有BRCA,癌細胞變得非常依賴PARP。一點混亂是優勢,徹底混亂誰都受不了。

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使用PARP抑製劑,BRCA突變癌細胞會徹底無法修復DNA,因此崩潰,而正常細胞因為還有BRCA存在,沒有PARP仍然能修復DNA,只是效果差一些,但能夠存活。這就是PARP抑製劑作為靶向藥物,選擇性殺死BRCA突變癌細胞的原因。

Niraparib就是這樣一種針對PARP的抑製劑類藥物。

它效果到底有多好?

在近期結束的一項名為NOVA的III期臨床試驗裡,niraparib展現了極為良好的療效。在試驗中,研究人員招募了500多名經鉑類化療後卵巢癌出現復發的患者,並根據生殖細胞是否帶有BRCA基因突變,將患者分為了兩組。在生殖細胞帶有BRCA突變的組裡,經過niraparib治療的患者無進展生存期的中位數長達21個月,比對照組的5.5個月得到了顯著延長。

在生殖細胞不帶有BRCA基因突變的組裡,niraparib同樣療效顯著——經治後,患者的無進展生存期中位數為9.3個月,而對照組中的這一數字僅為3.9個月。在這些患者裡,niraparib對那些腫瘤上帶有同源重組修復突變(HRD)的患者的治療效果更為出色。由於HRD能影響雙鏈DNA修復,研究人員設想在niraparib對DNA修復機制的進一步抑制下,腫瘤細胞同樣會因為出現大量DNA損傷而死亡。這個設想在臨床試驗中得到了證實——對腫瘤細胞帶有HRD的患者來說,niraparib治療能將她們的無進展生存期中位數從3.8個月(對照組)延長到12.9個月(試驗組)。

結果解讀

今天公佈的是針對晚期卵巢癌的三期臨床數據,而且病人都是化療後復發,沒有別的好辦法。結果顯示對有BRCA基因突變的卵巢癌,每日口服Niraparib一次,“中位無進展生存時間”是21個月,而對照組(使用化療)的病人,只有5.5個月。

“無進展生存”是癌症臨床試驗最常用的指標之一,描述的不是病人總生存時間,而是有效控制腫瘤的時間,這段時間內,腫瘤可能是縮小,也可能是沒變,總之,沒有惡化,病人生活狀態會比較好,生活品質高。

21個月對5.5個月,幾乎是4倍!

當然,病人的總生存時間一般會顯著超過“無進展生存”,也就是說使用Niraparib的BRCA突變病人,平均都能存活遠超21個月,對複發的晚期卵巢癌病人來說,這是很驚人的。

毫無疑問,一旦此藥上市,醫生和病人都會毫不猶豫選擇,這就是這個藥值錢,股票公司暴漲的根本原因。

PARP藥物除了對乳腺癌和卵巢癌患者有療效外,其實對其它攜帶BRCA突變的癌症,如前列腺癌、輸卵管癌、胰腺癌等理論上也同樣有療效,不過還需要長時間的臨床試驗。

今天這個新聞,心裡情緒最複雜的可能是另一位年輕女性:好萊塢影星安潔麗娜·裘莉。

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這位世界“最性感的女人”,由於攜帶遺傳性BRCA1基因突變,預測87%概率會在70歲之前得乳腺癌或者卵巢癌,於是她在事業巔峰期,37歲做了預防性雙側乳腺切除,39歲又做了卵巢切除,震驚世界。

她的舉動喚起了全世界無數人對BRCA基因突變,遺傳性癌症,癌症篩查的理解,拯救了很多人,絕對是功德無量。

但她自己,或者其他類似的突變攜帶者,如此“壯士斷腕”是否是最佳選擇,科學界一直是有很大爭議的。

首先因為87%的概率不是100%,她不一定會得癌症,而做預防性切除對身體的損傷是100%。對於裘莉來說,她最大的願望是“參加子女的大學畢業典禮”,因此她不願意冒險。這是個人選擇,無可厚非。

Niraparib這樣突破性藥物帶來了另一個更難回答的問題:如果癌症不再是絕症,這樣做是否還值得?

裘莉做決定的時候,她如果患病,面臨的是手術,化療,效果一般,復發率高。而現在,Niraparib 證明了靶向藥物可以幫助BRCA突變的晚期卵巢癌病人,即使疾病復發後,平均還能高質量生活兩年。後面還有PD1抑製劑等新型免疫藥物,理論上也會對BRCA1突變病人有非常不錯的效果。新的靶向藥物+免疫藥物,或許不久大部分BRCA突變癌症就能被變成慢性病。

假設裘莉不做手術,60歲真的得了癌症,那已經是20年之後了,科學的進步很快,萬一到時候有更大突破呢?
裘莉:如果能重來一次,你還會做同樣的決定嗎?

然而在成功的光環背後,PARP抑製劑的道路可謂是佈滿荊棘。
在很久以前,PARP抑製劑一開始被研發出來時,只是作為化療藥物的輔助藥物,然而初期它的毒性非常大,有種飲鴆止渴的感覺,所以一度被叫停。
而到了2005年,有兩篇發表在Nature上的論文對PARP抑製劑予以肯定,發現單獨使用抑製劑可殺死DNA修復缺陷型癌細胞,特別是BRCA1/2突變型癌細胞(BRCA參與DNA修復)。
但是……!在2011年,AstraZeneca表示Olaparib開展的 II 期臨床試驗結果“令人失望”,建議擱置PARP抑製劑的研發。
或許是好事多磨的緣故,AstraZeneca在製作技術的提高和對BRCA突變陽性患者的再分析上有了提高,最終決定繼續藥物的研發。
而在2014年,AstraZeneca宣布其旗下新藥Olaparib獲得了歐洲藥品管理局和FDA的許可,目前已經正式上市銷售。
繼AstraZeneca之後,Tesaro同樣也投身於研發陣營,並在今年取得了成功。但其它公司或許就沒有那麼幸運了。
PARP抑製劑目前已經或正在研發的公司及藥物名一覽如下:
AstraZeneca的Olaparib;
Tesaro的Niraparib;
Clovis的Rucaparib;
Medivation的Talazoparib;
BioMarin Pharma的BMN 673;
AbbVier的veliparib;
百濟神州的BGB-290。
不知道他們未來的發展會如何?讓我們拭目以待。

出處:雷鋒網
作者:奕欣

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